Přehled kináz rodiny Src

Od chvíle, kdy byl v-Src izolován jako transformační složka viru Rousova sarkomu, a od následné identifikace jeho buněčného homologu c-Src, je o jeho aktivitu a regulaci intenzivní zájem. Src je zakládajícím členem skupiny nereceptorových proteinových tyrozinkináz označovaných jako kinázy rodiny Src (SFK). Všichni členové sdílejí základní mutidoménovou strukturu a vysoký stupeň homologie. SFK lze dále rozdělit na základní skupinu "typických" SFK, kterou u člověka tvoří osm členů (Src, Blk, Fgr, Fyn, Hck, Lck, Lyn a Yes), malou skupinu atypických členů (Brk, Frk a Srm) a dvě blízce příbuzné kinázy (Csk a Matk), které regulují typické SFK.

Typické SFK jsou definovány přítomností pěti domén: Jedinečná oblast proměnlivé délky, která obsahuje na svém krajním amino konci motivy určující modifikaci krátkými mastnými kyselinami palmitátem a/nebo myristátem; doména SH3, která zprostředkovává vazbu na specifické motivy PXXP; doména SH2, která řídí vazbu na specifické fosfotyrosinové zbytky; katalytická doména obsahující tyrosin v aktivační smyčce, jehož fosforylace moduluje katalytickou aktivitu; a krátký karboxykoncový ocas s tyrosinovým zbytkem, jehož fosforylace negativně reguluje enzym. Všichni atypičtí členové mají podobnou strukturu jádra, ačkoli žádný z nich nemá motiv potřebný pro myristaci, a zatímco Frk a Brk mají regulační tyrozin v C-ocasu, Srm nikoli. Kromě toho mají všechny atypické členy v doméně SH2 sekvenci pro jadernou lokalizaci. Regulátory Csk a Matk postrádají myristační motivy, tyroziny v aktivační smyčce a C-koncové regulační ocásky.

Aktivita typických SFK je přesně regulována strukturními omezeními. Obvykle se udržují v "uzavřené" neaktivní formě a na podnět přecházejí do "otevřené" aktivní konformace. Například Src v neaktivní formě je fosforylován v C-koncovém ocásku (tyrozin 530), což je reakce, kterou obvykle provádí Csk. Tato fosforylace podporuje interakci mezi ocasem a doménou SH2, která spolu s druhou intramolekulární interakcí mezi doménou SH3 a sekvencemi spojujícími doménu SH2 a kinázovou doménu podporuje uzavřenou konformaci. Domény SH2 a SH3 jsou maskovány a konformace kinázové domény je pro katalýzu nepříznivá. K přechodu do aktivního stavu může dojít buď defosforylací ocasního tyrozinu, nebo vazbou vysoce afinitních ligandů na domény SH2 a/nebo SH3.

SFK se často aktivují, když se extracelulární ligandy spojí s jejich kognátními receptory (jako jsou receptorové tyrozinkinázy, receptory spřažené s G-proteiny, integrinové receptory a receptory rozpoznávající imunitní systém), a také vnitřně během mitózy. SFK se podílejí na mitogenezi, přežívání buněk, reorganizaci cytoskeletu a motilitě, jakož i na specializovaných funkcích, jako je vývoj imunitních buněk, signalizace neuronálních buněk, funkce osteoklastů a krevních destiček atd. Kromě toho se deregulace a/nebo nadměrná exprese typických i atypických SFK podílí na vzniku rakoviny. V souladu s účastí SFK v mnoha signálních drahách je identifikován velký a stále rostoucí počet substrátů SFK (v současné době jen pro Src více než 50).

Bylo identifikováno několik nízkomolekulárních inhibitorů SFK, z nichž dva (PP2 a SU6656) jsou běžně dostupné. PP2 vykazuje značnou selektivitu pro SFK a může inhibovat Lck a Fyn v nanomolárním rozmezí; je však stejně účinným inhibitorem receptoru PDGF a dalších RTK i Tec kináz. SU6656 inhibuje SFKs ve vysokém nanomolárním rozsahu a neinhibuje receptor PDGF ani Tec, ale je velmi nepravděpodobné, že by byl zcela selektivní pro SFKs. Pokud je to možné, výsledky získané s SFK by měly být potvrzeny druhým inhibitorem nebo pomocí jiných prostředků.

Níže uvedená tabulka obsahuje přijaté modulátory a další informace. Seznam dalších produktů naleznete v "Podobné produkty" části níže.

Odkazy

1. Abram CL, Courtneidge SA. 2000. Src Family Tyrosine Kinases and Growth Factor Signaling. Experimental Cell Research. 254(1):1-13. https://doi.org/10.1006/excr.1999.4732

2. Boateng LR, Huttenlocher A. 2012. Spatiotemporal regulation of Src and its substrates at invadosomes. European Journal of Cell Biology. 91(11-12):878-888. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2012.06.003

3. Boggon TJ, Eck MJ. 2004. Structure and regulation of Src family kinases. Oncogene. 23(48):7918-7927. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208081

4. Bromann PA, Korkaya H, Courtneidge SA. 2004. The interplay between Src family kinases and receptor tyrosine kinases. Oncogene. 23(48):7957-7968. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208079

5. Cole P. 2003. Protein tyrosine kinases Src and Csk: a tail's tale. Current Opinion in Chemical Biology. 7(5):580-585. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2003.08.009

6. Creedon H, Brunton VG.. 2012. Src Kinase Inhibitors: Promising Cancer Therapeutics?. Crit Rev Oncog. 17(2):145-159. https://doi.org/10.1615/critrevoncog.v17.i2.20

7. Frame MC. 2002. Src in cancer: deregulation and consequences for cell behaviour. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1602(2):114-130. https://doi.org/10.1016/s0304-419x(02)00040-9

8. Geletu M. 2012. Mind the gap; regulation of gap junctional, intercellular communication by the SRC oncogene product and its effectors.. Anticancer Res.. 32, 4245-4250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23060544/

9. Kalia LV, Gingrich JR, Salter MW. 2004. Src in synaptic transmission and plasticity. Oncogene. 23(48):8007-8016. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208158

10. Lu X, Liu X, Cao X, Jiao B. 2012. Novel Patented Src Kinase Inhibitor. CMC. 19(12):1821-1829. https://doi.org/10.2174/092986712800099802

11. Luttrell DK, Luttrell LM. 2004. Not so strange bedfellows: G-protein-coupled receptors and Src family kinases. Oncogene. 23(48):7969-7978. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208162

12. Musumeci F, Schenone S, Brullo C, Botta M. 2012. An update on dual Src/Abl inhibitors. Future Medicinal Chemistry. 4

13. Nagathihalli NS. 2012. Src-mediated regulation of E-cadherin and EMT in pancreatic cancer. Front Biosci. 17(7):2059. https://doi.org/10.2741/4037

14. Palacios EH, Weiss A. 2004. Function of the Src-family kinases, Lck and Fyn, in T-cell development and activation. Oncogene. 23(48):7990-8000. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208074

15. Playford MP, Schaller MD. 2004. The interplay between Src and integrins in normal and tumor biology. Oncogene. 23(48):7928-7946. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208080

16. Serfas MS, Tyner AL. 2003. Brk, Srm, Frk, and Src42A Form a Distinct Family of Intracellular Src-Like Tyrosine Kinases. oncol res. 13(6):409-419. https://doi.org/10.3727/096504003108748438

17. Shupnik MA. 2004. Crosstalk between steroid receptors and the c-Src-receptor tyrosine kinase pathways: implications for cell proliferation. Oncogene. 23(48):7979-7989. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208076

18. Thomas SM, Brugge JS. 1997. CELLULAR FUNCTIONS REGULATED BY SRC FAMILY KINASES. Annu. Rev. Cell Dev. Biol.. 13(1):513-609. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.13.1.513