Ultračistá voda pro analýzu stopových prvků ve farmaceutickém průmyslu

Anastasia Domanova¹, Juhani Virkanen², Glenn Woods³, Stephane Mabic¹

¹Lab Water Solutions, Merck, Guyancourt, France, ²University of Helsinki, Helsinki, Finland, ³Agilent Technologies Ltd, Stockport, UK

Tento článek pojednává o tom, jak může kvalita reagenční vody ovlivnit výsledky analýz stopových prvků ve farmaceutickém průmyslu. Je demonstrována vhodnost čerstvé ultračisté vody vyrobené pomocí systémů čištění vody Milli-Q^® pro analýzy stopových prvků pomocí ICP-OES a ICP-MS.

Přečtěte si více o 

• Monitorování stopových prvků ve farmaceutickém průmyslu
• Vhodnost ultračisté vody pro analýzy stopových prvků 
  
• ICP-MS Experimentální podmínky
• Výhody ultračisté vody pro analýzu stopových prvků
• Související produkty

Monitorování stopových prvků ve farmaceutickém průmyslu

Ve farmaceutickém průmyslu je naprosto nezbytné monitorovat a kontrolovat stopové prvky ve všech fázích vývoje a výroby. Vysvětlují to tři hlavní důvody:

• Kovy a metaloidy se používají jako činidla a katalyzátory při syntetickém zpracování surovin, meziproduktů a aktivních složek léčiv, stejně jako při formulaci a výrobě produktů. Je proto důležité zajistit, aby léčivé přípravky neobsahovaly toxické kontaminanty kovů v koncentracích, které by mohly být škodlivé pro lidské zdraví.
  
  
• Pro některé zákazníky a úřady je důležité, aby výrobky, jako jsou multivitamíny nebo léčiva na bázi kovů, obsahovaly prvky, které údajně obsahují, a to v množství uváděném na obalu.
  
  
• Kovy se mohou do farmaceutických výrobků dostat neúmyslně prostřednictvím kontaminovaných činidel nebo při kontaktu výrobků s kovovými povrchy během vývojových nebo výrobních procesů. Kromě toho se kovy mohou do výrobku dostat z obalu. Materiál obalů používaných ke skladování výrobků je proto třeba hodnotit z hlediska vyluhovatelnosti a extrahovatelnosti stopových prvků.

Analytické techniky: od AAS k ICP

Atomová absorpční spektrometrie v plameni (FAAS) a atomová absorpční spektrometrie v grafitové peci (GFAAS) byly donedávna první volbou analytických chemiků pro analýzy stopových prvků. Dnes jsou tyto techniky často nahrazovány moderními, sofistikovanějšími přístroji, jako je hmotnostní spektrometrie s indukčně vázaným plazmatem (ICP-MS) a optická emisní spektroskopie s indukčně vázaným plazmatem (ICP-OES).¹ Používání těchto přístrojů je podporováno Lékopisnou konvencí Spojených států amerických (USP), protože umožňují rychlé, specifické a spolehlivé víceprvkové analýzy různých typů vzorků.²  ICP se vyznačuje vysokou citlivostí a zavedenými, přísnými požadavky na kvalitu experimentálních činidel. Pro optimalizaci výkonu přístrojů ICP-MS nebo ICP-OES je totiž třeba volit činidla velmi vysoké kvality.

Požadavky na vodu pro analýzy stopových prvků

Při analýzách stopových prvků pomocí ICP-MS nebo ICP-OES se ve velké míře používá ultračistá voda. Používá se k přímému ředění při přípravě vzorků a standardů, jako slepý vzorek činidla a k čištění přístroje a nádoby se vzorky (obrázek 1).  Jakákoli kontaminace, a v tomto konkrétním případě kontaminace stopovými prvky, vnesená během přípravy vzorku se přenáší po celou dobu analýzy a ovlivňuje konečné výsledky. Proto musí být voda vybraná pro stopové prvkové analýzy velmi vysoké a stálé kvality a neměla by kontaminovat vzorky ani analytický přístroj prvky.³

Ve farmaceutickém průmyslu je výběr kvality vody diktován jejím zamýšleným použitím.⁴ Voda vybraná jako analytické činidlo však musí nejen vyhovovat specifickým lékopisným normám, ale musí také splňovat požadavky moderní analytické instrumentace, aby byla zajištěna úspěšnost každé analýzy stopových prvků.

Systémy ultračisté vodyilli-Q^® jsou navrženy tak, aby vyhovovaly* normám kvality vody stanoveným v různých lékopisech. Tato studie hodnotí vhodnost čerstvé ultračisté vody vyrobené pomocí systémů pro čištění ultračisté vody Milli-Q^® pro analýzy stopových prvků pomocí ICP-MS a ICP-OES.

Obrázek 1. Použití ultračisté vody v analýze ICP-MS a ICP-OES.

Vhodnost ultračisté vody pro analýzu stopových prvků

I přes zvýšený zájem farmaceutického průmyslu o analýzu stopových prvků ve výrobcích a obalech neexistuje shoda na tom, které prvky by se měly sledovat. Prvek, který podléhá kontrole, je zcela závislý na fázi vývoje nebo výrobního procesu výrobku. Proto byla vybrána řada prvků na základě kapitoly 2332 USP, pokynů ICH Q3D pro elementární nečistoty⁵ navržených EMA pro hodnocení léčivých přípravků a také různých vědeckých publikací.^3,6 V tabulce 1 jsou pro každý prvek uvedeny ekvivalentní koncentrace pozadí (BEC) a meze detekce (LOD) na úrovni ng/l (ppt).

Ve farmaceutickém průmyslu se analýzy stopových prvků provádějí v rozmezí od mg/l (ppm) do sub- μg/l (sub-ppb) a je žádoucí, aby hodnoty BEC cílových prvků nepřekračovaly rozmezí ppt (ng/ml) nebo sub-ppt. Kromě toho, protože citlivost, přesnost, preciznost a výtěžnost musí být náležitě prokázány během procesu validace metody, je dosažení nízkého a stabilního limitu detekce velmi důležité. Tabulka 1 ukazuje, že některé prvky mají mírně vyšší hodnoty než sub-ppt, což se vysvětluje kontaminací pocházející z laboratorního prostředí, protože analýzy byly prováděny za běžných laboratorních podmínek.⁷ Pokud je potřeba dosáhnout výrazně nižších hodnot prvků, je vhodné použít další stupně leštění, například čisticí jednotku Mili-Q^® IQ Element která umožňuje získat BEC na hodnotách sub-ppt.⁸

Experimentální podmínky ICP-MS

Voda z vodovodu byla čištěna ve dvou krocích, aby se získala ultračistá voda:

1. Čistá voda byla získána z vody z vodovodu díky kombinaci inteligentní reverzní osmózy, elektrodeionizace (EDI) Elix^® a baktericidní UV lampy s použitím přístroje Milli-Q^®. systému podobného systému čisté vody Milli-Q^® IX. 
2. Čistá voda byla získána dalším čištěním výše uvedené vody pomocí leštícího systému Milli-Q^®, podobně jako Systém ultračisté vody Milli-Q^® IQ 7000, vybavený koncovým filtrem Millipak^®. Poznámka: pro analýzu Hg byla ultračistá voda získána ze systému Milli-Q^® Direct, který neobsahuje modul Elix^®EDI.

Vzorky ultračisté vody byly analyzovány na následující úrovně:

• Li, Be, B, Na, Mg, Al, K, Ca, Ti, V, Cr, Mn, Ni, Co, Cu, As, Se, Sr, Mo, Pd, Ag, Cd, Sn, Sb, Cs, Ba, Tl, Pb, Th a U pomocí přístroje Agilent.sup>® 7700s ICP-MS přístroje
• Hg, Sc, Fe, Zn, Ga, Ge, Rb, Y, Zr, Nb, Ru, Rh, In, Te, La, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au a Bi pomocí přístroje Agilent^® 7500s ICP-MS

Všechny experimenty byly prováděny v běžných laboratorních podmínkách (nikoli v čistém prostoru).

Detaily a parametry přístroje Agilent^® 7700s: rozprašovač PFA-50, rozprašovací komora PFA, safírový inertní hořák, křemen 2,5 mm i.d. vstřikovač hořáku, platinový kužel pro odběr vzorků a skimmer, RF výkon 600/1600 W, poloha pro odběr vzorků 12/8 mm, průtok nosného plynu 0,90 l/min, průtok doplňovacího plynu 0,32/0,51 l/min, režim automatického detektoru, kalibrace přes 1, 5, 10, 50 ng/l.

Podrobnosti a parametry přístroje Agilent^® 7500s: křemenný rozprašovač, křemenná rozprašovací komora, křemenný i.d. hořákový injektor, niklový vzorkovací a odběrový kužel, RF výkon 1300 / 1550 W, poloha odběru 8 mm, průtok nosného plynu 0.96 L/min, průtok doplňovacího plynu 0,23 L/min, režim automatického detektoru, kalibrace přes 1, 20, 50, 100 ng/l.

Všechny nádoby byly z PFA předem vyčištěné ultračistou vodou. Všechny vzorky ultračisté vody (odpor 18,2 MΩ-cm a TOC pod 5 ppb) ze systémů čištění vody Milli-Q^® byly analyzovány ihned po odběru vody.

Výhody ultračisté vody pro analýzy stopových prvků

Tato studie prokázala, že ultračistá voda vyrobená systémem čištění vody Milli-Q^® obsahuje nízké ppt hladiny stopových prvků. Laboratoře ve farmaceutickém průmyslu, které provádějí analýzu stopových prvků, se proto mohou spolehnout na ultračisté vodní systémy Milli-Q^® při výrobě vysoce čisté vody, která splňuje jejich přísné požadavky. Výběr ultračisté vody vyrobené ze systému Milli-Q^® pro analýzy stopových prvků pomůže zajistit generování vysoce kvalitních dat.

Odkazy

1. Nageswara Rao R, Kumar Talluri M. 2007. An overview of recent applications of inductively coupled plasma-mass spectrometry (ICP-MS) in determination of inorganic impurities in drugs and pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 43(1):1-13. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2006.07.004

2. 2013. USP, Chapter 233, Elemental Impurities - Procedures.. https://doi.org/10.31003/uspnf_m5193_02_01

3. Lewen N. 2011. The use of atomic spectroscopy in the pharmaceutical industry for the determination of trace elements in pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 55(4):653-661. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2010.11.030

4. USP, Chapter 1231, Water for Pharmaceutical Purposes.. https://doi.org/10.31003/uspnf_m99956_07_01

5. Implementation strategy of ICH Q3D guideline. [Internet]. European Medicines Agency (EMA). Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/implementation-strategy-ich-q3d-guideline_en.pdf

6. Abernethy DR, DeStefano AJ, Cecil TL, Zaidi K, Williams RL. 2010. Metal Impurities in Food and Drugs. Pharm Res. 27(5):750-755. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0080-3

7. Rodushkin I, Engström E, Baxter DC. 2010. Sources of contamination and remedial strategies in the multi-elemental trace analysis laboratory. Anal Bioanal Chem. 396(1):365-377. https://doi.org/10.1007/s00216-009-3087-z

8. Ultrapure water tailored for trace elemental analyses. Datasheet.