Elementární nečistoty - certifikované referenční materiály pro ICH Q3D, USP <232> a Ph.Eur. 5.20

Ingrid Hayenga, produktová manažerka pro referenční materiály, Merck
Článek z Analytix Reporter - vydání 1 (aktualizováno v listopadu. 2023 - viz původní verze zde)

• O prvkových nečistotách
• Potenciální zdroje prvkových nečistot
• Vývoj pokynů ICH Q3D pro elementární nečistoty

O elementárních nečistotách

Kovové znečištění léčivých přípravků, označované jako elementární nečistoty, může pocházet z několika zdrojů. Hlavním zdrojem kontaminace jsou zařízení a náčiní používané při zpracování, uchovávání, přenášení a balení,  Druhým zdrojem mohou být zbytkové kovy používané jako katalyzátory procesu. Vzhledem k tomu, že elementární nečistoty představují riziko pro zdraví pacienta v důsledku toxikologických účinků, měly by být hladiny elementárních nečistot v léčivém přípravku kontrolovány v přijatelných mezích.¹

Potenciální zdroje elementárních nečistot

Vzduchová a vodní média

Výrobní zařízení

Systém uzavírání a balení kontejnerů

Sloučeniny léčiv

Pomocné látky ve farmaceutickém výrobku

Elementární nečistoty v léčivých přípravcích

Vývoj pokynů ICH Q3D pro elementární nečistoty

V roce 2009 navrhla Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) vypracování nového harmonizovaného pokynu, který by stanovil globální politiku pro omezování kovových nečistot v léčivých přípravcích a složkách. Tento přístup by měl poskytnout jasný regulační návod pro specifikační limity pro elementární nečistoty na celém světě a logicky by měl mít dopad na práci národních regulačních orgánů, aby měly transparentní a srovnatelné výsledky. 

V roce 2014 byla zveřejněna první verze pokynu ICH Q3D pro elementární nečistoty, který kategorizuje různé elementární nečistoty do čtyř různých tříd, které měly usnadnit rozhodování během procesu hodnocení rizik. V roce 2019 byla provedena revize pokynu pro inhalaci kadmia (povolená denní expozice), která byla zveřejněna jako pokyn ICH Q3D(R1). Současný pokyn Q3D(R2) byl zveřejněn v dubnu 2022 (krok 4) a nyní je ve stavu implementace (krok 5). Zahrnuje opravu PDE pro zlato, stříbro a nikl; monografie zlata a stříbra a doplnění limitů pro prvkové nečistoty kožní a transkutánní cestou.

Nečistoty třídy 1

Tyto nečistoty jsou pro člověka významně toxické a mají omezené nebo žádné použití při výrobě léčivých přípravků. Mohou se vyskytovat jako nečistoty z běžně používaných materiálů (např. vytěžené pomocné látky). Všechny čtyři prvky vyžadují vyhodnocení během hodnocení rizik ve všech potenciálních zdrojích elementárních nečistot a cestách podání. Prvky třídy 1 jsou: As, Cd, Hg, Pb.

Nečistoty třídy 2

Tyto nečistoty jsou obecně považovány za toxické látky pro člověka závislé na směru cesty. These impurities are further divided into two sub-classes, 2A and 2B, based on their relative likelihood of occurrence in the drug product.

• Class 2A elements have relatively high probability of occurrence in the drug product and thus require risk assessment across all potential sources of elemental impurities and routes of administration (as indicated).
  The class 2A elements are: Co, Ni a V.
• Prvky třídy 2B mají sníženou pravděpodobnost výskytu v léčivém přípravku v souvislosti s jejich nízkým výskytem a nízkým potenciálem ke společné izolaci s jinými materiály. V důsledku toho mohou být z hodnocení rizik vyloučeny, pokud nejsou záměrně přidávány při výrobě léčivých látek, pomocných látek nebo jiných složek léčivého přípravku.  Prvky třídy 2B jsou:  Prvky třídy 2B jsou  

Nečistoty třídy 3

Tyto prvky mají relativně nízkou toxicitu při perorálním podání, ale mohou vyžadovat posouzení rizika, pokud jsou aplikovány inhalační nebo parenterální cestou. Prvky třídy 3 jsou např: Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb a Sn. 

Ostatní prvky

Existují některé prvkové nečistoty, pro které nebyly stanoveny přípustné denní expozice (PDE) z důvodu jejich nízké toxicity a/nebo rozdílů v regionálních předpisech. Pokud jsou v léčivém přípravku přítomny, zabývají se jimi jiné pokyny a/nebo regionální předpisy. Těmito prvky jsou: Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W a Zn.

Hodnocení podle USP a EP

Do roku 2010 se podle USP a EP důkaz kontaminace léčiv těžkými kovy získával kolorimetrickou analytickou metodou založenou na vysrážení sulfidu kovu ve vzorku a jeho porovnání se standardem olova (USP <231> a Ph.Eur. 2.4.8).

Na základě pokynů pro elementární nečistoty (Q3D), které byly zveřejněny Mezinárodní konferencí o harmonizaci (ICH) v roce 2010, navrhla USP tři nové obecné kapitoly týkající se limitů nečistot, analytických postupů ve farmaceutických výrobcích a surovinách a elementárních kontaminantů v doplňcích stravy.

• Kapitola USP <232>, Ph.Eur. 5.20: Elementární nečistoty ve farmaceutických výrobcích - Limity
• Kapitola USP <233>: Elementární nečistoty ve farmaceutických výrobcích - postupy
• Kapitola USP<2232>: Prvokové nečistoty v doplňcích stravy

V lednu 2015 USP stanovila 1. leden 2018 jako nové datum platnosti obecných kapitol <232>, <233> a <2232>. Implementace by měla být v souladu s limity a termíny stanovenými jinými farmaceutickými a lékařskými agenturami, jako jsou pokyny ICH Q3D Step 4 pro elementární nečistoty oznámené 16. prosince 2014.

V lednu 2023 byla uzavřena revize týkající se revidovaných pokynů ICH Q3D(R2) s novými PDE pro zlato, stříbro a nikl a také dodatečnými limity pro kožní a transkutánní přípravky. Do obecných kapitol USP-NF/PF budou začleněny 1. května 2024.

Farmakopej Evropa oznámil v červenci 2014 svou strategii týkající se elementárních nečistot a implementace ICH Q3D. Téměř o rok později, v dubnu 2015, zveřejnili svou politiku týkající se elementárních nečistot a časový harmonogram revize obecných a jednotlivých textů. V srpnu téhož roku bylo podáno vysvětlení pro přípravky mimo oblast působnosti ICH Q3D.

V červnu 2016 by měla být zahájena implementace souladu s pokyny pro přípravky s novou registrací, které obsahují nové účinné látky nebo již schválené látky. Výrobky uváděné na trh, včetně nových žádostí o vzájemné uznání již schválených látek, by měly být v souladu s pokyny od prosince 2017.

Vedení obecného testu 5.20 a obecné metody 2.4.20 nahradilo pokyny EMA týkající se kovových katalyzátorů a kovových činidel zásadami ICH. Publikace byla provedena v časopise Ph.Eur. Suppl. 9.3 (datum implementace 1. ledna 2018), přičemž v jednotlivých monografiích nejsou zkoušky na elementární nečistoty s výjimkou látek přírodního původu. Vzhledem k vlastní povaze elementárních nečistot v těchto látkách patří mezi hlavní potenciální zdroje elementární kontaminace léčivých přípravků. Na základě výsledků studie Ph.Eur. Komise rovněž výslovně doporučila zachovat různé zkoušky prvků, pro které nebyly stanoveny limity PDE, tj, které jsou ve směrnici ICH Q3D označeny jako "jiné prvky", v jednotlivých monografiích.²

Analytické metody

Co se týče nových analytických metod, směrnice ICH Q3D neobsahuje žádné doporučení týkající se instrumentálních metod, ale v USP<233> jsou navrženy následující analytické postupy v závislosti na očekávané koncentraci prvkové nečistoty ve výrobku nebo složce:

• Koncentrace v jednotkách miliónů (ppm) ICP-OES nebo atomová absorpce
• Koncentrace v jednotkách miliard (ppb) ICP-MS

Limity ICH Q3D pro elementární nečistoty

Pro celkem 24 prvků jsou stanoveny limity toxicity a definovány jako maximální hladiny PDE v mg/den pro čtyři hlavní kategorie dodávek léčivých přípravků. V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty PDE v μg/den platné pro léčivé přípravky s příjmem ≤ 10 g/den.

Tabulka 2 uvádí prvky, které je třeba vzít v úvahu při hodnocení rizik.

Pro nový pokyn ICH Q3D(R2), který upravují USP a Ph.Eur, nabízíme směsi s poměry koncentrací prvků podle perorální, parenterální, inhalační a kožní povolené denní expozice (PDE) léčivých přípravků.

V tabulce 3 jsou uvedeny všechny přípravky s příslušnými koncentracemi prvků (mg/l).

Tabulka 4 uvádí vlastnosti TraceCERT^® roztoků certifikovaného referenčního materiálu (CRM).

Odkazy

1. 2014. ICH Q3D limits from Step 4 version. December 16. Option 1

2. 2016. the Medicine Maker. 4. Thermo Fischer.

3. 2022. ICH Q3D limits from Step 4 version. March 2022.