固形製剤戦略

医薬品の開発・製造は、「ブロックバスター」という考え方から離れて、非常に限定的な患者集団のニーズに対処するという方向に向かっています。それと同時に、プロセス効率やプロセス経済性がこれまでになく重要になっています。新技術が増えてきており、従来の医薬品製造の概念を覆す新たなチャンスや可能性が生まれています。

• 3Dプリンティング は、個別化やオンデマンド製造、柔軟な放出性能や最終剤形、デジタル化、自動製剤化を可能にする魅力的な技術です。
• APIの特性は、製造工程や最終製剤の性能に影響を及ぼします。粒子均一化プラットフォーム技術を用いて、不安定な多形体に対処し、APIの流動性、圧縮性、および粒子均一性を改善して、確実な製剤化とより効率的な錠剤化プロセスを実現することができます。
• 従来のバッチ製造は製薬業界においてかなり確立されていますが、プロセス効率を制限するいくつかの欠点があります。スピードとプロセス経済性が重要となっている時代において、固形製剤の製造では連続製造の方が効率的な方法となります。
• 当社の新しいAIベースのツール 、幅広い化学空間をスクリーニングし、原薬の共結晶化に最適な共成分を予測することで、より迅速な医薬品開発を促進します。

錠剤コーティングは、多数の利点をもたらすため、固形製剤の製造において重要な役割を果たします。錠剤コーティングは、外観を改善し、不快な色や味を隠し、他の医薬品から差別化し、錠剤コアを湿気から守り、薬物放出挙動を変化させ、嚥下性（服用性）を改善します。最適な性能を確保するためのコーティング配合とプロセスの開発には、かなりの専門知識が必要です。また、コーティング成分の選択は極めて重要なステップであり、材料固有の性質ならびに最新の規制展開を考慮しなければなりません。

• 固形剤形のコーティングは、API を環境の影響から保護し、同時に外観を向上させるための非常に効率的な方法です。例えば、フィルム形成ポリマーとしてのポリビニルアルコールは、効果的な酸素と水分のバリアを提供し、薬剤製剤の良好な安定性をもたらします。
• 二酸化チタン (TiO₂) は錠剤コーティングの着色剤として広く使用されており、どのロットでも変わらない白色の外観は審美性だけでなく、患者のコンプライアンスも向上させます。ナノ粒子酸化チタンに関する毒性学的懸念と、EUにおける食品および栄養補助食品への使用禁止により、医薬品に使用する適切な代替品への関心が高まっています。酸化チタンに代わる有効な代替品 が開発され、フィルムコーティングの不透明度を高めることが可能となり、将来の規制リスクを軽減するのに役立っています。

最も広く使用されている経口固形剤の1つであるにもかかわらず、圧縮錠剤の製剤化は困難であり、複数の製造方法が使用されます。使用するAPIと最終製剤要件に最適な技術を製剤化開発で選択すれば、より高い柔軟性の恩恵を受けることができます。錠剤製造の一般的技法である直接打錠成形および湿式・乾式造粒法とそれぞれの利点と欠点をご覧ください。

• 粒子改変マンニトール フィラー賦形剤の有益な物理化学的特性により、低・高用量APIや微粉化APIなどの非常に難しい固形製剤の場合であっても、製造プロセスにおける幅広い柔軟性が実現します。
• 乾式造粒プロセスにおける錠剤化性能は、使用される賦形剤の種類に大きく左右されます。噴霧乾燥、顆粒化、結晶状のマンニトールグレードなど市販されているマンニトール製品の多くは、乾式造粒に適しています。さまざまな種類のマンニトールをご覧いただき、それらの相違について説明しているケーススタディをご確認ください。 
• 直接打錠は、湿式造粒と比べて工程数が少なく時間を短縮できるプロセスであり、影響を受けやすいAPIにも適しています。機能性賦形剤の使用は、粒子サイズのばらつきや高／低用量と関連している直接打錠の潜在的な限界を克服する役に立ちます。これらの限界は、対処しなければ分離を引き起こし、含量均一性に影響を及ぼすでしょう。

医薬品の処方設計において溶解度を高めることは重要な課題です。なぜなら、開発パイプラインにおいて難水溶性APIが増えているからです。溶解度を高めるにはさまざまな方法がありますが、これらの方法については使用されているAPIや特定の製剤要件に応じて評価が必要です。なぜなら、難水溶性APIに対する万能なソリューションは存在しないからです。溶解性向上戦略 は通常、Biopharmaceutics Classification System（BCS）や最新のDevelopability Classification System（DCS）に準じたAPIの分類に基づいており、個々のAPIに対してカスタムアプローチが得られます。

• 固形APIの物理化学的特性は、さまざまなAPI処理方法（塩形成、共結晶、ナノミリングなど）を用いて改変・改善できます。これらの方法により、溶解性、加工性、物理・化学的安定性、安全性など多数のAPI特性が向上します。
• 経口製剤では、体内で十分に吸収されるようにAPIの溶解性が求められます。APIが消化管で十分に溶解しないと体循環に入ることができず、目的の生理的効果は得られません。さまざまな固体分散技術など、製剤化での溶解性向上にはさまざまな方法が使用されています。
  
  
  • ホットメルト押出（HME）では、高分子薬物担体中のAPIの固体分散は、加熱押出バレル内で混合・溶解することで形成されます。
    
  • メソポーラスシリカなどの無機薬剤担体は、API（一般的には、溶解性の高い非晶質状態になっているもの）を吸着することで固体分散を形成するために使用できます。
    
  • 噴霧乾燥では、API溶液の溶媒を急速に蒸発させて固体分散が得られます。
  • 溶解促進剤を使用して溶解速度律速のAPIの性能を高めることができます。
  • 疎水性賦形剤を親水性賦形剤で置き換えることも、製剤の溶解度と溶解性能を高める1つの方法です。
  • メグルミンは、塩のカウンターイオンとしての応用に加えて、原薬の溶解性と安定性を向上させ、pH値を調整する機能性賦形剤として用いることもできます。

製剤中の多くの因子がAPIの安定性に負の作用を及ぼすことがあります。APIの安定性の低下は、結果的に使用期間の短縮、有効性の低下、または最悪の場合患者に有害となる可能性もあります。製剤の開発や不安定性への対処の際に必ず考慮に入れなければならない検討事項はいくつかあります：APIは、光、熱、湿度などの環境要因に影響を受けやすいか？APIは、ペルオキシドや還元糖などの一般的な賦形剤不純物により誘発される不安定性が発生しやすいか？APIは、選択した製剤化法と適合性があるか？

• 錠剤コア、カプセル、個袋に適した賦形剤の使用は、還元糖やペルオキシドなどの不純物による褐変、造粒プロセスにおいて熱や湿度が誘発する不安定性、および吸湿性製剤成分により促進される不安定性からAPIの保護を促進します。

経口固形製剤の制御放出により、薬剤性能と治療ニーズの合致が確保されます。徐放性の利点は、投与回数を減らすことができ、患者の利便性とコンプライアンスを向上することができることです。多くの場合、APIの効能が長時間作用することが求められます。徐放性製剤の賦形剤を選択する際、pH値などの外部条件に影響を受けない放出動態で優れた信頼性と一貫性を実現するオプションが必要になります。

• マトリックスシステムは、その製剤化プロセスが単純であるため、薬剤放出調整のために広く使用されています。放出速度を制御するコーティング層とは対照的に、マトリックスによる製剤化は、一般的に過量放出および関連する副作用のリスクが低くなります。最適化された粒子サイズと性能を持つポリビニルアルコール（PVA）ベースの徐放性賦形剤は、長時間かけて一定の薬物を持続的に送達することを可能にし、さらに良好な圧縮性のため直接打錠プロセスに適しています。完全な化学合成品であるため、特性の厳密な制御と信頼できるバッチ間性能が実現するので、設計品質（QbD）アプローチに対応できます。

口腔内崩壊錠（ODT）では、利便性とスピードが得られます。ODTは、水を必要とせず、嚥下前に口腔内で速やかに溶けるように設計されています。

• 低い圧縮力で頑健性の高い錠剤を作れるようにし、迅速な崩壊と溶解を確保するためには、ODT用にカスタマイズされた賦形剤を選択することが極めて重要です。 

吸入ドラッグデリバリーは、急な発作時において魅力的な非侵襲的投与経路です。最小限の副作用と優れたバイオアベイラビリティが求められます。しかしながら、乾燥粉末吸入剤（DPI）の投薬精度には、投与量が少なく、粒径が非常に小さいことに伴う課題があります。

• 多くの場合、薬剤安定性と投与量管理を改善し、粒子の凝集を防止するために、固形の担体賦形剤と組み合わせることが必要になります。現在、ほとんどのDPI製剤用粉末混合物は、担体賦形剤としてラクトース一水和物ベースを使用しており、それが乳糖（還元糖になる）とAPIとの潜在的な相互作用、患者における乳糖不耐性の懸念、そして動物由来添加物の使用を引き起こす可能性があります。マンニトールベースDPI賦形剤は、ラクトースベースの吸入剤の欠点を克服する役に立つ可能性があります。