Estratégias para formulações sólidas

O desenvolvimento e a fabricação de produtos farmacêuticos estão se distanciando do conceito de “medicamentos campeões de vendas” e se voltando para atender às necessidades de populações de pacientes bem definidas. Ao mesmo tempo, a eficiência e a economia do processo são agora mais importantes do que nunca. As novas tecnologias estão em ascensão e oferecem novas oportunidades e o potencial de interromper os conceitos tradicionais de fabricação de produtos farmacêuticos.

• A impressão 3D é uma tecnologia atraente que permite a personalização e a fabricação sob demanda, a flexibilidade no desempenho de liberação e na forma de dosagem final, a digitalização e a formulação automatizada.
• As características do IFA podem ter um impacto sobre o desempenho do processo de fabricação e da formulação final. As tecnologias de plataforma de homogeneização de partículas podem ser usadas para lidar com polimorfos instáveis e melhorar a fluidez, a compressibilidade e a homogeneidade das partículas do IFA para permitir uma formulação confiável e processos de formação de comprimidos mais eficientes.
• As tecnologias de plataforma de homogeneização de partículas podem ser usadas para lidar com polimorfos instáveis e melhorar a fluidez, a compressibilidade e a homogeneidade das partículas do IFA para permitir uma formulação confiável e processos de formação de comprimidos mais eficientes. Em tempos em que a velocidade e a economia do processo são fundamentais, a fabricação contínua pode ser uma abordagem mais eficiente para a fabricação de doses sólidas.
• Nossa nova ferramenta baseada em IA faz a triagem de um amplo espaço químico para prever os coformadores ideais para a co-cristalização de seu API, promovendo assim um desenvolvimento mais rápido de medicamentos.

Os revestimentos de comprimidos desempenham um papel importante na formulação de doses sólidas, pois oferecem vários benefícios. Eles melhoram a aparência, mascaram cores ou sabores desagradáveis, diferenciam de outros produtos farmacêuticos, protegem o núcleo do comprimido da umidade, modificam o comportamento de liberação e melhoram a capacidade de deglutição. O desenvolvimento de uma formulação de revestimento e de um processo para garantir o desempenho ideal requer um conhecimento substancial. Além disso, a seleção dos componentes do revestimento é uma etapa crítica e as propriedades específicas do material devem ser levadas em consideração, bem como os desenvolvimentos regulatórios recentes.

• O revestimento da forma de dosagem sólida é uma abordagem altamente eficiente para proteger o IFA dos efeitos ambientais e, ao mesmo tempo, melhorar sua aparência. O álcool polivinílico como polímero formador de filme, por exemplo, fornece uma barreira eficaz contra oxigênio e umidade, permitindo uma boa estabilidade da formulação do medicamento.
• O dióxido de titânio (TiO₂) é amplamente utilizado como corante em revestimentos de comprimidos, e uma aparência branca uniforme em todos os lotes melhora a estética e a adesão do paciente. As preocupações toxicológicas com o dióxido de titânio nanoparticulado e a proibição de seu uso em alimentos e suplementos nutricionais na União Europeia levaram a um interesse em alternativas adequadas para uso em produtos farmacêuticos. Alternativas viáveis ao dióxido de titânio foram desenvolvidas para permitir maior opacidade em revestimentos de filme, ajudando a mitigar os riscos regulatórios no futuro.

Apesar de ser uma das formas de dosagem sólida oral mais amplamente utilizadas, a formulação de comprimidos pode ser desafiadora, e várias abordagens de fabricação podem ser usadas. Os formuladores se beneficiam de maior flexibilidade ao selecionar a melhor tecnologia durante o desenvolvimento da formulação para seus requisitos específicos de IFA e formulação final. Saiba mais sobre as técnicas comuns de fabricação de comprimidos: compressão direta, granulação úmida e granulação seca, e suas respectivas vantagens e desvantagens.

• As características físico-químicas vantajosas dos excipientes de enchimento de manitol com engenharia de partículas permitem uma ampla flexibilidade nos processos de fabricação, mesmo para formulações de doses sólidas mais desafiadoras, como IFAs micronizados e de baixa e alta dose.
• O desempenho da formação de comprimidos nos processos de granulação seca depende muito do tipo de excipiente usado. Várias opções de manitol disponíveis no mercado são adequadas para granulação a seco, incluindo manitol seco por pulverização, granulado e cristalino. Explore a variedade de tipos de manitol e estudos de caso que descrevem como eles se diferenciam. 
• A compressão direta é um processo que economiza tempo com menos etapas em comparação com a granulação úmida e também é adequada para IFAs sensíveis. O uso de excipientes funcionais ajuda a superar as possíveis limitações da compressão direta associadas às diferenças de tamanho de partícula e aos níveis de dose altos/baixos, que, de outra forma, poderiam resultar em uma mistura e afetar a uniformidade do conteúdo.

O aumento da solubilidade é um desafio importante no desenvolvimento de formulações farmacêuticas, uma vez que um número crescente de IFAs no pipeline de desenvolvimento são pouco hidrossolúveis. Há uma série de abordagens disponíveis para aumentar a solubilidade, que devem ser avaliadas dependendo do IFA e dos requisitos específicos da formulação, pois não existe uma solução única para IFAs pouco hidrossolúveis. As estratégias para o aprimoramento da solubilidade geralmente se baseiam na classificação do IFA de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) ou o mais recente Sistema de Classificação de Desenvolvibilidade (DCS), resultando em uma abordagem personalizada para o IFA individual.

• As propriedades físico-químicas dos IFAs na forma sólida podem ser modificadas e aprimoradas com o uso de diferentes métodos de processamento de IFAs, incluindo a formação de sal, co-cristais e nano-moagem. Essas abordagens podem aprimorar muitas propriedades do IFA, incluindo solubilidade, processabilidade, estabilidade física e química e segurança.
• As formulações orais exigem a solubilidade do IFA para uma absorção suficiente no corpo. Se o IFA não for adequadamente dissolvido no trato gastrointestinal, ele não poderá entrar na circulação sistêmica e o efeito fisiológico pretendido não será alcançado. Várias abordagens podem ser usadas para aumentar a solubilidade por meio da formulação, incluindo diferentes tecnologias de dispersão sólida.
  
  
  • Na extrusão por fusão a quente (HME), uma dispersão sólida do IFA em um transportador de medicamento polimérico é formada por meio de mistura e fusão dentro do cilindro aquecido da extrusora.
    
  • Os transportadores de medicamentos inorgânicos, como a sílica mesoporosa, podem ser usados para formar uma dispersão sólida por meio da adsorção do IFA, normalmente em seu estado amorfo mais solúvel.
    
  • A secagem por spray cria uma dispersão sólida por meio da rápida evaporação do solvente de uma solução de IFA.
  • Os intensificadores de dissolução podem ser usados para melhorar o desempenho de IFAs com taxa de dissolução limitada.
  • A substituição de excipientes hidrofóbicos por excipientes hidrofílicos é outra abordagem para melhorar a solubilidade e o desempenho da dissolução de uma formulação.
  • Além de sua aplicação como um contra-íon em sais, a meglumina também pode ser usada como excipiente funcional para aumentar a solubilidade do IFA, melhorar a estabilidade do IFA e ajustar o valor do pH.

Muitos fatores na formulação de medicamentos podem afetar negativamente a estabilidade do IFA. Uma menor estabilidade do IFA pode resultar na redução do prazo de validade, em eficácia reduzida ou, ainda, no pior dos cenários, causar danos a um paciente. Há várias considerações que devem ser levadas em conta ao desenvolver uma formulação ou ao lidar com instabilidades: A IFA é sensível a fatores ambientais, como luz, calor ou umidade? O IFA é propenso a instabilidades induzidas por impurezas comuns do excipiente, como peróxidos ou açúcares redutores? O IFA é incompatível com os métodos de formulação selecionados?

• O uso dos excipientes certos para núcleos de comprimidos, cápsulas e sachês pode ajudar a proteger os IFAs do escurecimento devido à redução de açúcares e impurezas de peróxido, instabilidades induzidas por calor ou umidade durante o processo de granulação e instabilidades promovidas por componentes higroscópicos da formulação.

A liberação controlada de formulações sólidas orais garante o alinhamento entre o desempenho do medicamento e a necessidade terapêutica. Os benefícios da liberação prolongada incluem menor frequência de administração, maior comodidade e maior adesão do paciente. Em muitos casos, é necessária uma eficácia de longa duração do IFA. Ao selecionar excipientes para formulações de liberação prolongada, os fabricantes de medicamentos requerem opções que ofereçam confiabilidade e consistência superiores com cinética de liberação não afetada por condições externas, como o valor do pH.

• Os sistemas de matriz são amplamente usados para controlar a liberação de medicamentos devido ao seu processo de formulação simples. Diferentemente das camadas de revestimento de controle da taxa de liberação, uma formulação de matriz, em geral, tem um menor risco de descarregar a dose toda de uma vez e os efeitos colaterais relacionados. Um novo excipiente de liberação prolongada à base de álcool polivinílico (PVA) com tamanho de partícula e propriedades otimizados proporciona a liberação do medicamento de modo consistente e prolongado durante longos períodos de liberação e é ótimo para processos de compressão direta devido à excelente compressibilidade. A natureza totalmente sintética permite um controle rigoroso das propriedades e um desempenho confiável entre lotes, apoiando dessa forma as abordagens de qualidade por meio do design (QbD, do inglês quality by design).

Os comprimidos de desintegração oral (ODT) oferecem praticidade e rapidez. Esses comprimidos são projetados para se dissolverem rapidamente na boca antes de serem engolidos, sem a necessidade de água.

• A seleção de excipientes adaptados para ODTs é fundamental para garantir que comprimidos robustos possam ser produzidos com baixas forças de compressão, além de rápida desintegração e dissolução. 

A administração de medicamentos por inalação é uma via de administração interessante e não invasiva quando se deseja início rápido da ação, com efeitos colaterais mínimos e excelente biodisponibilidade. No entanto, a administração da dose precisa da formulação para inalação de pó seco (DPI, do inglês dry powder inhalation) pode ser desafiadora devido à pequena quantidade administrada e à granulometria fina necessária.

• A combinação com excipientes veículos sólidos é frequentemente necessária para melhorar a estabilidade do medicamento, o controle da dose e impedir a coesão das partículas. Atualmente, a maioria das misturas de pó para formulações de DPI é baseada em lactose monoidratada como excipiente, o que pode resultar em uma possível interação da lactose (por ser um açúcar redutor) com o IFA, preocupações com a intolerância à lactose em pacientes e o uso de um excipiente de origem animal. Os excipientes à base de manitol podem ajudar a superar as deficiências das formulações inalatórias à base de lactose.